התגוננות בפני זיהומים

התגוננות הגוף בפני זיהומים מתבצע במספר מישורים:

• מניעת מגע עם מקורות זיהום באמצעות החושים (ריח, ראיה, טעם, מגע) – המנעות ממזון מקולקל או אנשים/חיות חולות, למשל.

• הבלגה (tolerance): תגובה מתונה לזיהום. אין ירידה במטען המזהם אך הפגיעה ברקמות מצטמצמת (ראה/י בהמשך).

• עמידות באמצעות התגובה החיסונית המולדת והנרכשת. מנגנונים אלה מצמצמים את המטען המזהם אבל עלולים לפגוע ברקמות ובתפקודן .

            הגוף צריך לכן למצוא איזון בין שתי הפעילויות הנ"ל.

 

הבלגה

מביא לצמצום הנזק הנגרם לרקמות. מנגנוני ההומאוסטאזיס יכולים לאזן פגיעות קלות והחולה יישאר אסימפטומאטי. אברים מבודדים מהמערכת החיסונים, כגון המח, פגיעים במיוחד.

יכולת ההבלגה והשפעתה תלויה ב:

• רגישות הרקמה לנזקים: עור נמוך, מח גבוה

• יכולת שיקום הרקמה: אפיתל גבוהה, עצבים נמוך

• עצמאות פונקציונלית (באיזו מידה פגיעה בקבוצת תאים תשבש את פעילות כלל הרקמה): כד"א גבוהה, עצבים נמוך

• חומרת תוצאות הפגיעה ברקמה: עור נמוך, מח גבוה

 

הבלגה למצוקה

לתאים מנגנונים ייחודיים להבלגה עם מצבי מצוקה כגון:

• חום גבוה

• reactive oxygen species

• מחסור בחמצן 

• חומרים זרים כגון תוצר הרס תאים או חלקי מיקרואורגניזמים

הפעלת מנגנונים אלה ברמה מתונה הופכת אותם לעמידים יותר לגירויים קיצוניים – preconditioning ובכך משרה את דיכוי התגובה החיסונית במצבי מצוקה. מנגנוני ההבלגה למצוקה פועלים על חשבון מנגנונים אחרים ולכן מופעלים רק במידת הצורך. לעומת זאת מנגנוני התחדשות הרקמות פועלות באופן מתמיד.

 

סוגי הבלגה

המנגנוני ההבלגה יכולים להיות :

• כלליים: ROS למשל גבוה במרבית מצבי המצוקה. ישרו preconditioning חיובי לגורמים שונים מאלה שגרמו להופעתם.

• ייחודיים: איזון אלקטרוליטי אופייני למצבי שלשול. ישרו preconditioning חיובי רק אם הם משפיעים בצורה אחידה על הגורמים השונים. למשל זיהום נגיפי במערכת הנשימה יכול לצמצם את רמת ההבלגה וזיהום בקטריאלי שיבוא בעקבותיו יגרום לנזקים קשים במיוחד.

 

השפעת הגיל על ההבלגה

בחיות צעירות וזקנות פעילות מנגנוני ההבלגה מוגבלים. ההסבר המקובל הוא:

• חוסר בגרות בילודים

• ליקויי תפקוד בזקנים

הסבר חלופי/משלים יכול להיות שינוי ברמת ההבלגה:

• מנגנונים הקשורים בגיל בילודים

• פגיעה ביכולת תיקון הרקמות בזקנים

מנגנוני הגנה לא סציפיים (מולדים)

מנגנוני ההגנה הלא ספציפיים מוגדרים כמנגנונים אשר תפקידם להתמודד  באון מיידי עם גורמים זרים באשר הם גורמים זרים, ללא זהות אנטיגנית ספציפית. למערכת ההגנה הלא ספציפית שלשה תפקידים עיקריים (פרט להשפעתם אל המערכת החיסונית הנרכשת):

• התמודדות עם גורמים זרים לפני הפעלת המערכת הספציפית

• מניעת מעבר גורמים מיקרוביאליים מאתרים בהם הם מהווים חלק מהאוכלוסייה הטבעית לאתרים אחרים בגוף אשר אינם מסוגלים להתמודד איתם (מדרכי הנשימה העליונות לריאות למשל)

• מניעת פעילות חריגה של האוכלוסייה המיקרוביאלית הטבעית (חדירה לתאים, התרבות יתר וכו').

פעילות לקויה של המערכת המולדת תשאיר את הפונדקאי חשוף לזיהומים אך תגובת יתר עלולה לגרום לפגיעות כגון שגרון, מחלות אוטואימוניות ואף septic shock קטלניים 

קו ההגנה הראשון

כפי שנאמר בהקדמה התפתחו מנגנוני האלימות של הטפילים ומנגנוני ההגנה של הפונדקאים במקביל, זה בהשפעתו של זה. לא מפליא לכן שמרבית מנגנוני ההגנה פועלים במקום בו פועלים גם מרבית מנגנוני האלימות: על העור אך בעיקר על הריריות.

עור

מנגנוני ההגנה של העור, אשר אינם קשורים למערכת החיסונית, מבוססים על:

• יובש: ההפרשות המימיות (זיעה) של העור הן מוגבלות (או במיני חיות מסוימות אינן קיימות). דבר זה מצמצם את יכולת ההתרבות של מיקרואורגניזמים

• עמידות מכנית: העור מצופה בשכבת תאים מתים קשים המונעים חדירת מיקרואורגניזמים לגוף

• צמיחת שכבות חדשות והתקלפות: מרחיקה עם התאים המתים גם מיקרואורגניזמים הצמודים אליהם ומונעת חדירת מיקרואורגניזמים לרקמות העמוקות יותר

• הפרשות: להפרשות העור פעילות אנטימיקרוביאלית

• חשיפה לשמש: קרינת האולטרה סגול פוגעת במיקרואורגניזמים על פני העור

• אוכלוסייה מיקרוביאלית טבעית. מחקרים חדשים הראו, למשל, שחיידקים ספרופיטים של העור כגון Corynebacterium spp. ו-Staphylococcus lugdunensis מצמצמים הן את יכולת האכלוס והן את ביטוי מנגנוני האלימות של Staphylococcus aureus.

ריריות

מנגנוני ההגנה של העור, אשר אינם קשורים למערכת החיסונית, מבוססים על:

• תנועה: על פני כל הריריות קיימת תנועה המרחיקה מיקרואורגניזמים שעלולים להוות סכנה. כך למשל פועלת תנועת תוכן מערכת העיכול, השתן, הדמעות, הרסנים בדרכי הנשימה וכו'

• הפרשות: להפרשות הנמצאות על פני הריריות פעילות אנטימיקרוביאלית באמצעות אנזימים כגון הליזוזים, נוגדנים לא ספציפיים, בעיקר IgA, או מנגנונים אחרים כגון החומציות בקיבה

• תחלופת תאים: בדומה לעור, אך לאט יותר

• אוכלוסייה מיקרוביאלית טבעית: ראה/י להלן

אוכלוסייה מיקרוביאלית טבעית

היסטורית עברה האנושות מספר שלבים ביחסיה לחיידקים:

• אין דבר כזה

• חיידקים מזיקים

• יש חיידקים מועילים וחיידקים מזיקים

• כל חיידק מועיל יכול להפך למזיק

• לחיידקים מזיקים יכול להיות תפקיד מועיל

כאשר סיימו למפות את הגנום האנושי הסתבר שמספר הגנים היה נמוך משמעותית  (כחמישית) מהמצופה וכי חייב להיות מקור אחר לגנים שישלימו את אלו שהתגלו על מנת לאפשר את קיום בני האדם.  חשיבותה של אוכלוסיית החיידקים של בני האדם, בעיקר במערכת העיכול הייתה ידועה ותפקידיה כללו:

• הגבלת יכולת יישוב העור והריריות על ידי פתוגנים פוטנציאליים במספר דרכים

• תחרות על מזון

• תחרות על אתרי הצמדות

• יצירת חומרים אנטיביוטיים

• גירוי המערכת החיסונית המקומית

• השריית יצירת נוגדנים נגד אנטיגנים משותפים להם ולפתוגנים

הצורך לחקור את אוכלוסיית החיידקים לעומק יותר על מנת להבין את יחסי הגומלין בינה לפונדקאים הולידה את יוזמת ה-Human Microbiome Project.  תוצאות מחקרים אלה, אשא נמצאים רק בשלבים ראשוניים, הביאו להגדרת מאפייניה ותפקידיה של ה-microbiome אך ברור שבעתיד צפויות עוד תגליות רבות ומפתיעות בנושא.

ניתן לראות בגנים של החיידקים השלמה לגנים של הפונדקאי אשר, עקב זמינותם, לא היה צריך לפתח אותם בעצמו. את הגנים של הפונדקאי ושל המיקרואורגניזמים כמקשה אחת. כדי לשים את הדברים בפרופורציה:

• יש פי 10 חיידקים מאשר תאים בגוף האנושי

• הגנים בגנום האנושי: 20.000-25.000

• הגנים באוכלוסיית החיידקים במעי: 3.300.000 (אז מי כאן השותף הבכיר?)

בנוסף לצורך, פותחו גם כלים מתאימים לבדיקת הגנים של החיידקים. היות ובשיטות קלאסיות (תרביות) ניתן לאפיין רק כ-1% מהחיידקים הם לא יכלו לספק את המידע הדרוש. לשם כך נעשה כיום שימוש בשיטות גנטיות כגון אלו המטגנומיות המאפשרות לבחון את הגנים ישירות בדגימה ללא צורך לתרבת את החיידקים.

מקור והרכב

אוכלוסיית החיידקים מיישבת את הפונדקאי החל מהלידה, מהאם. בלידה רגילה החיידקים הראשונים מקורם בתעלת הלידה בזמן שבלידה קיסרית מקורה בעור.  בהמשך מתפתחת האוכלוסייה בהתאם להזנת התינוק: חלב או תחליף חלב. כמובן שמתן אנטיביוטיקה בשלבים אלה יכול לגרום לנזקים קשים בתהליכי האיכלוס הטבעיים. לבסוף היא מקבלת את ההרכב הסופי שלה מהסביבה ומשתנה רק עם הזקנה. ייתכן וההבדלים קשורים לכן בגנים של אוכלוסיית החיידקים שלנו מבדילים בין אדם לאדם (כולל תאומים זהים) ובין אוכלוסיות.

נמצא כי:

• גם אם הרכב אוכלוסיית החיידקים שונה, הגנים שהם נושאים דומים ומספקים את צרכי הפונדקאי

• קיימת כפילות בגנים בין מרכיביה השונים של אוכלוסיית החיידקים כל שגם אם חלקה נפגע, הנותר ממלא את יעודו

בימינו תהליך זה השתבש עקב:

• ריבוי הלידות הקיסריות

• שכיחות הטיפול באנטיביוטיקה

• שיפור ההיגיינה האישית והסביבתית

וקיים חשד שכתוצאה מכך התרבו מקרי האלרגיה, השמנת היתר וכו'.

נמצא כי הרכב אוכלוסיית החיידקים אחידה בין בני האדם ברמת המערכות ומורכבת בעיקר מחיידקים השייכים ל:

• Firmicutes (Bacillus, Clostridium)

• Bacteroidetes (Bacteroides, Prevotella)

• Actinobacteria (Bifidobacterium)

הקבוצה השלישית מהווה אמנם רק כ-10% מהאוכלוסייה אבל יש לה תפקיד מרכזי בוויסות פעילות הקבוצות האחרות.

מחקרים על מספר מוגבל של בני אדם הראה כי ניתן לקבץ את מאפייני הרכב ה-microbiome ל-3 קבוצות על פי סוג החיידקים השולטים בה:

•  Bacteroides

• Prevotella

• Ruminococcus

יחד עם זאת, יש הסוברים כי ייתכן ובעתיד יסתבר כי החלוקה איננה חד משמעית כל כך וכי ייתכן שקיימות קבוצות נוספות וקבוצות ביניים.

 

פעילות

מערכת העיכול

נמצא כי על פני חיידקי אוכלוסיית המעי והאנטרוציוים חיישנים משותפים וכי הם מפרישים חומרים להם רגישים חיישנים אלה. בכך מתאפשרת תקשורת בין החיידקים לתאים וזו בעצם תקשורת בין eucariota ל-procariota. החיידקים במערכת העיכול משפיעים על ומושפעים מ:

• המרת מזון מצורה בלתי נעכלת לצורה נעכלת.

• אוכלוסיית החיידקים במערכת העיכול משפיעה על חילוף החומרים של הסוכרים והשומנים ויכולה להשפיע על תופעות כמו השמנת יתר וסוכרת.

• וויסות הרכב ופעילות המערכת החיסונית והרקמה הלימםטית במעי

• וויסות זרם הדם במעי

• הגברת איטם המעי

• קידום או עיכוב תהליכים שאתיים

• השריית יצירת תאי chromaffin המיצרים סרוטונין אשר מקדם, בין היתר, ספיגת עצם ע"י עידוד יצירת אוסטאוקלסטים

• וויסות פעילויות אנזימטיות

• וויסות פעולות פיזיולוגיות כגון הרגשת רעב/שובע. למשל, חיידקי Helicobacter pylori ידועים כגורם לכיבים בקיבה. לאחרונה הסתבר שהם מורידים, אחרי ארוחה, את רמת ה-ghrelin באיבר זה ובכך מדכאים את הרגשת הרעב. לפני 2-3 דורות, 80% מהאוכלוסייה האמריקאית נשאה חיידק זה, כיום זה 6%. האם ייתכן ודבר זה תורם לגל השמנת היתר?

• זירוז תיקון נזקים

• תנועתיות

בנוסף קיימים יחסי גומלין הדוקים בין אוכלוסיית החיידקים למערכת החיסונית במעיים: Intestinal Immune Homeostasis. המגע הישיר בין תאי המעי לחיידקים מצומצם ע"י:

• ריבוד

  • במעי הגס שתי שכבות ריר. השכבה הקרובה לאנטרוציטים היא בעלת חדירות נמוכה ומגבילה את החיידקים לשכבת הריר הרחוקה יותר.

  • במעי הדק יש שכבת ריר אחת אך המגע מצומצם ע"י חלבונים ייחודיים כגון RegIIIγ

• מידור

  • תאים דנדריטיים מובילים חיידקים לקשר הלומפה ומשרים תגובה חיסונית המוגבלת למעי ללא גירוי המערכת הכללית. חיידקים מסויימים יכולים לנצל מידור זה לטובתם.

בנוסף נמצא כי הפרשת α defensin משפיעה, בדרך שתרם הובהרה, על הרכב אוכלוסיית החיידקים במעי.

החיידקים משפיעים על מאפייני ועוצמת התגובה החיסונית. חיידקי למשל,Bacteroides fragilis, אותם ניתן למצוא במעי של כ-80% בני אדם, משרה יצירת תאי T regulatory הממתנים את התגובה הדלקתית במעי. פגעיה באיזון (dysbiosis) יכולה לגרום לדלקות כרוניות כגון Crohn's או Ulcerative Colitis כמו גם מחלות אוטואימוניות אחרות.  חשיבותם של החיידקים מומחשת ע"י האפשרות להעביר את המחלות מעכבר חולה לעכבר בריא באמצעות חיידקי המעיים שלו. כמוכן נראה כי בתנאי dysbiosis ההעברה האופקית של גנים (אלימות, יציבות לאנטביוטיקה) מתגברת.

 

מערכת העצבים המרכזית

לאחרונה התגלתה השפעתה של אוכלוסיית החיידקים על מערכת העצבים המרכזית באמעות הציר ה-hypothalmic-pituitary-adrenal, בעיקר בכל הקשור למצבי מצוקה. תקשורת דו-כיוונית זו מבוססת על השריית הפרשות במעי, שמגיעטת למח וגירוי עצבים במעי. מצד שני המח משרה פעילות כגון תנועתיות במעי והפרשות אשר משפיעות על אוכלוסיית החיידקים, למשל בתנאי מצוקה. לתאים enterochromaffin במעי, אשר מפרישים בהשריית מערכת העצבים חומרים המשפיעים על אוכלוסיית החיידקים, תפקיד מרכזי בפעילות זו.  חיידקים פתוגניים מסויימים למדו להגיב לתנאים שנוצרים במעי בתנאי מצוקה ולהגביר את אלימותם.

בנוסף נמצא כי אוכלוסיית החיידקים במערכת העיכול מתבטאת בדפוסי התנהגות חריגים כגון אוטיזם, דיכאון וכו', כאשר הרכבה שונה באנשים הסובלים מתסמונות אלה. חשובה במיוחד העובדה שהשפעה זו ניכרת אצל עכברים יונקים שמוזנים בצורות מסויימות וכי קיים חלון זמן בו ניתן לתקן אותה ע"י איזון הרכב אוכלוסיית החיידקים אך לא מעבר לחלון זה.

בנוסף לפעילויות הנ"ל אוכלוסיית החיידקים במעי משפיעה  גם תרופות הנתנות דרך הפה. מצד שני פיתוח יכולות לווסת להתערב בהרכב אוכלוסייה זו תפתח אפשרויות טיפוליות חדשות לחלוטין.

 בבקר

במכון וולקני, מזרחי ושות', חוקרים את המיקרוביום בבקר. ממחקרים אלה עולה שגם בחיות אלה הרכב הפלורה משתנה עם הגיל. בצורה מפתיעה השינוי הראשון בהרכב בכרס חל כבר בין היום הראשון לשלישי לחיי העגל, במעבר מהזנה בקולוסטרום לחלב/תחליף חלב. חיידקים שרובם אארובים/אנאארובים פקולטטיבים מתחלפים באלה המאפיינים את החיה הבוגר שרובם אנאארובים. כמוכן נמצא שהרכב הפלורה משפיעה על תנובת החלב מבחינה כמותית (ביחס ישיר ע"י Bacteroidetes ובאופן הפוך ע"י Prevotella)  ואיכותית (Clostridiales מעלים את אחוז השומן).

זרזי גדילה

בהקשר אחר, התגלה שמתן פומי של תכשירים אנטיבקטריאליים מסוימים לעכברים צעירים בריכוזים תת-טיפוליים משנה את הרכב אוכלוסיית החיידקים במערכת העיכול אך לא את כמותם. עולה כמות החיידקים אשר מייצרים חומרים שמקדמים יצירת רקמת שומן. התוצאה היא השמנה מואצת של החיות וייתכן וזה הבסיס לפעילות זרזי הגדילה.

פרוביוטיקה

תכשירים המכילים חיידקים "טובים" שתפקידם המקורי הוא שיפור הרכב הפלורה המיקרוביאלית או שיקומה (אחרי טיפולים אנטיבקטריאלים, למשל)

בהמשך התגלו פונקציות חשובות נוספות:

• חיזוק המחסום האנטרי ושמירה על שלמות המעי/זירוז החלמתו אחרי פגיעה ע"י:

  • הגברת הפרשת ריר וחלבונים כגון defensins

  • מניעת apoptosis

  • חיזוק ה-tight junctions

• פעילות immunomodulatory אשר מגרות מנגנונים שמחזקות את המערכת החיסונית. כתוצאה מכך הולך ומטשטש הגבול בין פרוביוטיקה לתרכיבים

קיים, מסיבות שעדיין לא הובהרו, הבדל גדול בין השפעת פרוביוטיקה על מערכת העיכול של פרטים שונים

בין הגורמים שנקשרו לתופעה זו

• הבדלים באורך חיים

• הבדלים בהזנה

• הבדלים בהרכב אוכלוסיית החיידקים

• הבדלים ברקמות מערכת העיכול ותפקודם

 

בני האדם הם אפיזודה חולפת בהיסטוריה של החיידקים

קו ההגנה השני

במידה ומיקרואורגניזם מצליח לעבור את העור או הריריות עקב פגיעה בהם או עקב פעילותו של וקטור, עליו להתמודד עם קו ההגנה השני הכולל:

• מגוון פעילויות של חלבוני השלב החריף – acute phase proteins – הנוצרים בכבד תחת השפעת ציטוכינים המשתחררים עקב הזיהום

• מחסור ביסודות קורט להן זקוק החיידק למחייתו. יסודות אלה כוללים:

  • ברזל, הנמצא קשור לחלבונים כגון lactoferrin ו-transferrin

  • אבץ ומנגאן הקשורים לחלבון calprotectin

• calprotectin נמצא בריכוזים גבוהים בניאוטרופילים והפרשתו מוגברת בזמן הדלקת.

• פעולת המשלים אשר:

  • פוגע ישירות בחיידקים באמצעות הפעלת המסלול החלופי (alternative pathway)

  • גורם לאופסוניזציה של האנטיגן ומייעל בכך את תהליך הפאגוציטוזה

• תוך כדי תהליך הפעלת המשלים משתחררים חומרים (C3a, C5a) אשר ניחנים בפעילות כמוטקטית לפגוציטים

• בנוסף לכך, רכיבי משלים

  • משתתפים בהשריית את ה-respiratory burst בפאגוציטים

  • מגבירים את רגישות הקולטנים על הפאגוציטים לרכיבי המשלים הנמצאים על החיידקים

  • גורמים ל-degranulation של תאי Mast ולשחרור חומרים אשר מגבירים את זרם הדם, מכווצים את תאי האנדותל בנימים, ומקלים בכך את יציאתם של ניאוטרופילים ופלסמה לאזור הזיהום 

קו ההגנה השלישי

קו ההגנה השלישי מבוסס בעיקר על פאגוציטים מקצועיים אשר מנסים להגביל את התפשטות הטפיל ולהרחיקו מהגוף. תאים אלה כוללים:

• polymorphic neutrophilic granulocytes

• mononuclear phagocytes

• תאים הדנדריטיים

התגובה היא שרשרת אירועים בהם:

• זיהוי הגורם

• הפרשת ציטוכינים בהתאם למאפייני הגורם אשר

• גורמים לתגובה הדלקתית

• מושכים תאים אחרים של המערכת החיסונית המולדת

• משפעלים תאי B ו-T ובאמצעותם את המערכת החיסונית הנרכשת

 

PAMPs, TLRs, NODs, Alarmins, CLRs

זיהוי

הדרך בה מזהות מערכות ההגנה המולדות גופים זרים ומבדילות אותם מתאי הגוף החל להתבהר רק בשנים האחרונות. לתהליך קשורות שתי קבוצות של פרודות:

על פני מיקרואורגניזמים שונים יש פרודות הנקראות microorganism associated molecular patterns או MAMPs (בעבר נעשה שימוש במילה pathogen במקום microorganism ולכן היה מדובר ב-PAMP).

פרודות אלה מזוהות על ידי חיישנים הממוקמים על פני תאי הפונדקאים הנקראים pattern recognition receptor או PRR

קבוצה של פרודות PRR זכתה לאחרונה לתשומת לב ניכרת: Toll like receptors או TLRs

 

MAMPs

MAMPs הם רכיבי מיקרואורגניזמים אשר מהווים מטרה למערכות ההגנה המולדות. הם מאופיינים ב-4 תכונות עיקריות:

• הם נמצאים במיקרואורגניזמים ולא בתאי הפונדקאי

• הם בעלי שכיחות גבוהה במיקרואורגניזמים

• הם בעלי שונות נמוכה במיקרואורגניזמים השייכים לאות קבוצה

• ביטויים קשור לחיות המיקרואורגניזם

כך למשל נמנים בין ה-MAMPs רכיבי דופן תאי החיידקים כגון ה-lipopolysaccharide של החיידקים הגרם שליליים וה-peptidoglycan של חיידקים גרם חיוביים. 

 

TLRs

• הקולטנים המזהים את נוכחות הגורמים הזרים.

• החלק הפנימי של הקולטן דומה לחלבוני Toll.

• חלבונים אלה זוהו לראשונה אצל זבובי Drosophila בהם הם פעילים בוויסות ההתפתחות העוברית ובהגנה בפני זיהומים פטרייתיים. בהמשך התגלה כי חלבונים דמויי Toll נמצאו גם בקרום הציטופלאסמי של תאי בעלי חיים שונים, בעיקר מקרופאגים ותאים דנדריטיים.

התגלו עד עתה 13 סוגי TLR:

• כאלה שמזהים פרודת MAMP מסוג אחד

• כאלה שמזהים מגוון רכיבים כאלה

• ומקרים בהם מספר TLRs מזהים MAMP אחד

מאפייני ה-MAMPs מאפשרים למספר נמוך יחסית של TLRs למלא את תפקידם ביעילות. מרבית קולטני ה-TLR נמצאים בקרום הציטופלסמי. חלק מהקולטן מופנה לסביבה וחלקו לפנים התא. חשיפה ל-MAMP מתאים מחוץ לתא גורם את החלק הפנימי אשר משרה שרשרת תגובות המסתיימות בייצור החלבונים (ציטוכינים וכו') ובכך לתגובה המיועדת של המערכת החיסונית. ארבעה סוגים,  TLR8, TLR7 TLR3 ו-TLR9, נמצאים בקרום האנדוזומים ומזהים חומצות גרעין של הפתוגנים שבלעו באברונים אלה.

 

חלבוני NOD

קבוצת חלבונים מהם זוהו עד עכשיו שניים, NOD1  ו-NOD2 אמונים (כנראה) על זיהוי MAMPs של פתוגנים בתוך התאים. המבנה שלהם כולל חלק המוגדר כ-multiple leucine-rich repeats או LRR הנמצאים בהרבה חלבונים האמונים לזהות פתוגנים, כולל TLRs. חיישנים אלה חשובים בעיקר בפאגוציטים לא מקצועיים כגון אנטרוציטים אשר אינם ניחנים ב-TLRs והווים לכן יעדים קלים לפתוגנים שונים. NOD1 מזהה פפטידוגליקאן של גרם שליליים בזמן ש- NOD2מזהה muramyl dipeptide המופיע הן בחיידקים גרם שליליים והן בגרם חיוביים. לאחר הפעלתם הם מתחברים לחלבון Rip2 ומשרים יצירת מקדמי דלקת באמצעות  NF-κB(בחולי קרון, גירוי NOD2 איננו מביא להפרשת ציטוכין זה). עכברים חסרים את שני החיישנים (אך לא רק אחד מהם) פתחו תגובה דלקתית מופחתת לזיהום ב-S. Typhimurium, החיידק היה בקשר הדוק יותר עם רירית המעי והתפשט מהר יותר.

בעכברים אלה התגובה החיסונית הייתה מוטית לכיוון Th1.

נמצאו הבדלים בין פעילות חיידקים שמבטאים בעיקר פעילות הקשורה ב-(Salmonella Pathogenicity Island (SPI1 (שלב צמיחה לוגריתמי) לבין אלה שמבטאים פעילות הקשורה ב-SPI2 (שלב צמיחה סטאציונארי). הראשונים השרו תגובה דלקתית ללא צורך בחלבוןRip2  וגרמו למות מאקרופאגים מהיר בזמן שהשניים נזקקו לחלבון וגרמו למוות איטי של תאים אלה. הסיבות להבדלים בין תגובת חיישני NOD בהתאם לביטוי פעילות איי האלימות אינן ידועות. ייתכן שהם נובעים:

• מיכולתם של חלבונים effector שיצירתם קשורה ל-SPI1 להשרות יצירת NF-κB ללא הצורך בזיהוי ע"י חיישני NOD

• מדרכי החדירה החיידק לרירית המעי: דרך מונוציטים ותאי דנדריטים במוטאנטים חסרי SPI1, בניגוד לחדירה דרך תאי M של חיידקים שלמים.

 

תכשירים אימונומודולאטורים

• מגבירים את התגובה החיסונית

• מדכאים את התגובה החיסונית במקרים בהם היא מגיבה תגובת יתר (שגרון, מחלות אוטואימוניות)

הבעיה המרכזית היא וויסות הפעילות: הגברה או דיכוי מופרזים עלולים לגרום לתגובה דלקתית מזיקה או לפגיעה בעמידות הפונדקאי, בהתאמה.

 

Alarmins

חלבונים אשר מסוגלים לבצע תפקיד משולש:

• לגייס תאים מציגי אנטיגנים (antigen presenting cells - APCs)

• לזרז בליעת אנטיגנים ע"י התקשרות אליהם

• שפעול APCs (הפיכת תאים דנדריטיים ל"בוגרים", למשל).

בכך הם נבדלים מחלבונים אחרים הקשורים למערכת החיסונית אשר מסוגלים לבצע ביעילות רק אחד מהמטלות הנ"ל.

הם משוחררים במהירות מייד עם חשיפת התאים המתאימים לפתוגן או עקב תמותת תאים, ומשרים תגובה דלקתית.

כל אחד מחלבונים פועל על אוכלוסייה ספציפית של תאים הקשורים להגנות הפונדקאי.

זוהו עד עתה 4 alarmins (בבני אדם):

• Defensins הנמצאים בתאי Paneth במעי הדק וב-granules של ניאוטרופילים (alpha defensins) וקרטינוציטים ותאים אפיתליאליים (beta defensins).

• Cathelicidins נמצאים ב-granules של ניאוטרופילים ותאי mast, קרטינוציטים ותאים אפיתליאליים

• Eosinophil-derived neurotoxin – EDN נמצאים ב-granules של אאוזינופילים

• High-mobility group box protein 1 - HMGB1 הנמצא בגרעיני כל התאים של בעלי חוליות ומשתחרר כאשר אלה נהרסים.

 

C-type lectin receptors - CLRs

חלבונים הכוללים רצפים המסוגלים לזהות פחמימות ספציפיות: mannose, galactose ו-fucose על פני פתוגנים (carbohydrate recognition domains - CRDs). הם יכולים להיות מופרשים (collectins) או קשורים לתא (type II receptors).  הם מחזקים את הזיקה בין אנטיגנים על פני פתוגנים (MAMP למשל) לקולטנים על תאי המערכת החיסונית ע"י התקשרות מצד אחד ל-CRD של הפתוגן ולקולטן SIGN על התא. הם ממלאים תפקיד חשוב בהבדלה בין self ל-non self. נמצא כי פתוגנים מסוימים כגון HIV, Helicobacter pylori ו-Bordetella pertussis פתחו יכולת לנצל את קולטני ה-SIGN על פני תאי המערכת החיסונית, המיועדים ל-CLRs, להתחמקות מהתגובה החיסונית.

 

על רפסודות ומערונות

רפסודות ליפידיות

כידוע בנוי הקרום הציטופלסמי משכבה כפולה של פוספוליפידים ובה חלבונים. הסתבר כי המבנה סבוך יותר מכך. שכבת הפוספוליפידים בנויה מחומצות שומניות שבחלקם הגדול אינן רוויות. במצב זה המבנה מאפשר תנועתיות ניכרת של הפרודות ולכן מצב זה נקרא "נזילות לא מסודרת" (liquid disordered).  בתוך שכבה זו, בעיקר בחלקה המופנה מהתא החוצה, קיימים מבנים נוספים, עשירים בספינגוליפידים שהם שומנים בעיקרם רוויים. כתוצאה מכך מבנים אלה הם בעלי רמת נזילות נמוכה – נזילות מסודרת (liquid-ordered). מבנים אלה צפים בתוך הפזה הנוזלית יותר ומכאן שמם :רפסודות ליפידיות (lipid rafts). מבנים אלה גם עשירים בכולסטרול (פי 2 מהפאזה הנוזלית) אשר תורם ליציבותם (משמשת כעין "דבק"). כמו בפאזה הנוזלית, גם ברפסודות חלבונים אך עקב קשיחות מבנה הרפסודות הם מקובעים. (קיימת גם פאזה שלישית, ג'ל, הדומה לרפסודות אך הוא נטול כולסטרול והוא מוצק עוד יותר ואולם ככל הנראה פאזה זו לא נוצרת בקרום הציטופלסמי במצבים טבעיים) חשיבותם של הרפסודות היא ביכולתם להתאחד תחת גירויים ספציפיים. במצבים אלה:

• מתקרבים חלבונים שברפסודות הנפרדות

• נלכדים חלבונים שבפאזה הנוזלית

מצבור החלבונים שנוצר משרה פעולות המושרות ע"י הגירוי. על פי הצורך נפרדות הרפסודות והפעילות נפסקת. בין הפעילויות הקשורות ברפסודות ליפידיות נמצאו עד עתה:

• תגובה ל-IgE

• פעילות תאי B ו-T

• פעילות מערכת העצבים

כמוכן קיים ככל הנראה קשר בין הרפסודות לשלד התא. בין החלבונים שנכללים ברפסודות לאחר סטימולציה הם קולטני TLR.

 

מעריות

בנוסף לרפסודות מישוריות קיימות גם צורות קעורות הנקראות caveolae (מעריות, יחיד caveola). ה- caveolae מכילות חלבונים ייחודיים הנקראים caveolins. חלבונים אלה מנהלים את פעילות ה-caveolae  ומובילים כולסטרול מהם ואליהם. 

מבנים אלה שכיחים בעיקר

• בתאי שריר חלק

• תאים אנדותליאליים

• פיברובלאסטים

• אדיפוציטים

ייתכן שצורתם מאפשרת את הקרבה הנדרשת לשפעול החלבונים בהם.

גם caveolae יכולות להתאגד בקבוצות. יש להם תפקיד בפעילויות שונות הקשורות לקרום הציטופלאסטי, כגון אנדוציטוזיס וכאלה שקשורות בסידן (פעילות שרירם למשל). הרפסודות הליפידיות מיוצרות ב-endoplasmatic reticulum ומערכתGolgi  ועוברות לקרום הציטופלסמי. מיקומם כאן אינו קבוע והם יכולים להינתק, לעבור לציטפלסמה ולחזור לקרום או למערכת ה-Golgi  למחזור. מיקרואורגניזמים מסוימים מנצלים דרך זו לחדור לתא.

 

Enterocyte Microvillus Derived Vesicles

שלפוחיות שמשתחררות מקצה ה-microvilli למעי ע"י פעילותactin  וייצורם מוגבר בנוכחות פתוגנים של מערכת העיכול. השלפוחיות מכילות intestinal alcaline phosphatase אשר:

• מנטרלות רעלני חיידקים

• מפרקות LPSובכך מצמצמות את התגובה הדלקתית ע"י הגבלת הפעילות של TLR4

• נצמדות לחיידקים ומונעות הצמדות (EPEC)

• מגבילות את התרבות החיידקים

• משפיעות על הרכב אוכלוסיית החיידקים

 

Polymorphonuclear neutrophilic granulocyte (PMNG)

מאגרים גדולים של ניאוטרופילים נוצרים במח העצם והם נמצאים בדרך קבע בזרם הדם. עקב זאת יכולים הניוטרופילים להגיע במהירות ובכמויות גדולות לאתרים בהם נדרשת פעילותם. לניאוטרופילים משך חיים קצר, ככל הנראה עקב יכולת מוגבלת לייצור חלבונים. תאים אלה מאפיינים לכן את התגובה הדלקתית החריפה. תכונות המאפשרים את מילוי תפקידים:

• ניידות

• כושר שינוי צורה

• רגישות לחומרים בעלי פעילות כמוטקטית

ה- PMNGs עוברים ממח העצם לדם, בין תאי האנדותל של הנימים, לאחר שנוי צורתם, בהשפעת חומרים כמוטקטיים. עקב המאגרים במח העצם, עולה, במקרה הצורך, מספר התאים הנודד לדם במהירות. כמחצית התאים נמצאים בזרם הדם והמחצית השנייה צמודה ומתגלגלת לאורך דפנות כלי הדם. שתי האוכלוסיות נמצאות באיזון דינאמי. בהגיעם לאתר בהם נדרשת פעילותם ותחת השפעת תוצרי תהליכים דלקתיים, משתנה מהות הקשר בין הניאוטרופילים לדפנות כלי הדם והוא מתחזק, כך שזרם הדם אינו מסוגל לגלגל אותם הלאה. הגרנולוציט עובר בין תאי האנדותל בתנועה אמבוידית, בעקבות מפל ריכוז החומרים הכמוטקטיים. חיישנים לחומרים אלה, אשר היו תחילה המפוזרים על פני התא, מתרכזים כעת בקדמתו. בין החומרים בעלי פעילות כמוטקטית זוהו כאלה המיוצרים על ידי הפונדקאי כגון רכיב C5a של המשלים וציטוכינים אך גם כאלה המיוצרים על ידי החיידק – cytotaxins.

ניאטורופילים משמידים מיקרואורגניזמים

• בתוך התא, לאחר פאגוציטוזה

• מחוצה לתא, למשל כאשר מדובר בגופים גדולים מדי מכדי שיבלעו כגון קורי פטריות.

תהליך מוכר של השמדה חוץ תאית הוא ע"י הפרשת חומרים רעילים.

מנגנון נוסף להשמדה חוץ תאית, עליו דווח לראשונה ב-2004 ואשר פרטיו מתגלים בשנים האחרונות, הוא ה- Neutrophil Extracellular Traps או בקיצור, NETs.

 

Neutrophil Extracellular Traps (NETs)

בתהליך זה, הניאוטרופילים מפרישים רשת עשויה מה-DNA שלו בתוספת elastase. על הרשת חלבונים כדוריים שונים, בעלי מטען חשמלי חיובי, כגון

• transferrins

• calprotectins

• defensins

• histones

על מנת לייצר את הרשת חייבים להיות הניוטרופילים מרוגשים לייצור reactive oxide species (ROS) , להם תפקיד גם בהשמדה התוך תאית. כמוכן נמצאה חשיבות לפעילות ה-toll-like receptors בתיחול תהליך יצירת הרשתות. נובע מכך שהפאגוציטוזה קודמת ליצירת הרשתות.

בניסויי מעבדה הסתבר שהזמן שעובר מהריגוש ועד יצירת הרשתות הוא כ-4 שעות. ליצירת הרשתות תפקיד חשוב גם בתהליכי אלח, בעיקר בריאות ובכבד. בתהליכים אלה יש לטסיות כנראה תפקיד מרכזי. בשנים האחרונות הסתבר שלטסיות יש קולטני TLR-4 (הידועים בזיקתם ל-LPS) אך תפקידם לא היה ידוע. החשיפה לחיידק גורם לריגוש הטסיות, הן נצמדות לניאוטרופילים המרוכזים בריאות ובכבד ומשרות יצירת NETs. להבדיל ממה שנצפה בתנאי מעבדה, התהליך מתחיל לאחר מספר דקות. התהליך קורה רק בנימים, מקום אידיאלי ללכידת החיידקים בגלל צרותם. התהליך הנ"ל קורה רק בריכוזים גבוהים של LPS, כלומר במצבי אלח חמורים ומחירו פגיעה באנדוטל אך מדובר כנראה ברעה הקטנה יותר. התהליך המתואר קורה בכלי דם ולכן תחת זרימת נוזלים ולמרות זאת הרשת לא ניתקת מהניאוטרופילים.

לרשת מספר תפקידים:

• מניעת התפשטות המיקרואורגניזמים ע"י לכידתם

• פגיעה במנגנוני אלימות מסוימים ע"י ה-elastase

• ל-histones פעילות אנטיבקטריאלית (אך לא נגד השמר הפתוגני Candida albicans)

• ריכוז אנזימים רעילים המופרשים ע"י ניאוטרופילים בסביבת המיקרואוארגניזמים להגברת פעילותם מחד וצמצום נזקים לרקמות בסביבה, מצד שני.

בהקשר הווטרינרי, נמצא כי פעילות יצירת ה-NETs אינה נפגעת בנוכחות חלב, וזאת בניגוד לתהליכי השמדה תוך תאיים.

נראה כי ל-NETs לא רק פעילות מועילה אלה שהם יכולים לגם לגרום לנזק: הועלתה אפשרות כי ה-DNA שמשתחרר מהתאים בזמן יצירתם עלול לגרום למחלות אוטואימוניות כגון זאבת.

בנוסף לחיידקים נבדקה פעילות ה-NETs גם כנגד השמר Candida albicans. פטרייה זו יכולה להופיע הן כייצור חד תאי, אותו יכולים הניאוטרופילים לבלוע, והן כקורים אשר גדולים מדי לכך. היה ידוע גם לגבי שמר זה וגם לגבי פטריות אחרות כי ניאוטרופילים אחראים במקרים רבים להשמדתם ע"י הצמדות לקורים, עטיפתם והפרשת חומרים רעילים. הסתבר כי תהליך זה מלווה ע"י הפרשת NETs העוטפים את הקורים ואת הניאוטרופילים יחד. מנגנון זה חשוב ביותר לתהליך השמדת הפטרייה ובלעדיו הוא מאבד את יעילותו. כאמור השמדת הפטרייה אינה קשורה ב-histones אלא בחלבונים שעל הרשת.

לאחרונה התגלה שגם תאי mast מיצרים מבנים דמויי NETs בתהליכים דומים לאלה שתוארו  לניאוטרופילים וכנרה בעלי אותו תפקיד.

כאמור המחקר בתחום ה-NETs הוא חדשני ביותר וללא ספק צפויים עוד גילויים רבים בנושא. מרבית הניסויים עליהם מבוסס הידע שלנו נעשו בתנאי מעבדה. בפרסומים של השנים האחרונות, המתארים ניסויים ראשונים in-vivo, הסתבר שהניאוטרופילים ממשיכים בפעילות פאגוציטרית גם אחרי יצירת ה-NET ולא ידוע בינתיים מה עולה בגורלם בהמשך. היות והם קרוב לוודאי מתים עקב איבוד הגרעין שלהם, הוגדר מנגנון ייחודי למות זה: netosis (בניגוד ל-necrosis ו-apoptosis).

 

Mononuclear phagocytes

המונוציטים נודדים לדם, בדומה לניאוטרופילים, ממח העצם, אך נבדלים מאלה האחרונים במספרים נמוכים ובאורך חיים ארוך יותר. ניתן לחלק את המונוציטים לשתי קבוצות מבחינת פעילותם הפאגוציטארית:

• תאים הממוקמים באברים  (resident) בעלות רמת התמחות גבוהה יותר

• אים מגורים (elicited), אשר עברו שפעול עקב תהליך דלקתי, בעלי פעילות פאגוציטארית יעילה יותר.

מקור שתי הקבוצות הם המונוציטים בדם. המונוציטים באברים עוברים תהליכי התמחות ההופכים אותם לייחודיים, כגון תאי Kupfer בכבד. תפקיד המונוציטים הוא הרחקת גורמים זרים אך גם תאים פגועים, מהגוף.

 

תאים דנדריטיים

תאים דנדריטיים (ת"ד) התגלו ב-1973 ברקמה הלימפטית הפריפרית בעכברים. ייחודם היה ב"שלוחות" ששלחו לסביבתם ומכאן שמם. ת"ד משמשים במידה רבה כחוליה המקשרת בין המערכת החיסונית המולדת לזו הנרכשת.  הם נחשבים לתאים היעילים ביותר בהצגת אנטיגנים ובנוסף, הם קובעים היבטים שונים שאפיינו את התגובה הנרכשת. מקורם של הת"ד במח העצם. מבדילים בין שתי אוכלוסיות ת"ד:

• צעירים (immature) הנודדים דרך זרם הדם ומתמקמים ברקמות השונות בגוף (בעור הם נקראים תאי לנגרהנס). תפקידם העיקרי הוא זיהוי ובליעת אנטיגנים. "שלוחות" התאים חודרים בין תאי האפיתל ובאים במגע עם המיקרואורגניזמים על פני העור או הריריות. הם ניחנים במגוון קולטנים כגון TLR המסוגלים לזהות רכיבים של מיקרואורגניזמים שונים (MAMPs). בנוסף ת"ד קולטים גם אנטיגנים עצמיים (self antigens). פעולה זו חשובה לשמירה על self tolerance.

• בוגרים: לאחר חשיפתם לאנטיגנים זרים או עצמיים, בצרוף ופרודות אחרות הנחוצות לשפעול תאי המערכת החיסונית (costimulatory molecules) הופכים הת"ד לבוגרים אשר חוזרים לקשרי הלימפה באמצעות זרמי הדם והלימפה. תאים אלה גם מציגים קופלקסים של פפטידים/MHC. ברקמות הלימפטיות, ת"ד באים במגע עם תאי T וקובעים במידה רבה את מאפייני התגובה הנרכשת באמצעות הפרמטרים הבאים:

  • מתכונת: התמיינות תאי T ל-,Th1 הקשורים לתהליכים דלקתיים ותגובה תאית או תאי Th2 הקשורים לתגובה הומוראלית. סוג שלישי של תאים, תאי Treg, יכולים לדכא הן את התגובה התאית והן את זו ההומוראלית ובכך לתרום ל-self tolerance. מורכבות בקרת התגובה הנרכשת על ידי ת"ד מודגשת על ידי פן נוסף: ת"ד יכולים ליצור במצבים מסוימים IL-6 אשר הופך תאי T לעמידים בפני פעילותם המעכבת של ה-Treg. דרך נוספת להשריית self tolerance היא על ידי היעדר costimulatory molecules או נוכחות co-inhibitor molecules. מספר פתוגנים מסוגלים להשרות מצב tolerance ובכך לשתק את התגובה החיסונית הנרכשת.

  • יעוד: נדידה לקשרי הלימפה לשימוש כמאגר תאי זיכרון או לאברים להתמודדות מול הפתוגן

  • איבר היעד: בשאיפה תאים אלה יחזרו לאבר בו זוהה האנטיגן כלפיו רוגשו לראשונה, בהנחה כי הסיכוי הסביר ביותר לפגוש אות שוב יהיה באותו האבר. הכרת המנגנון האחראי להתמיינות זו יאפשר הכוונה מלאכותית של תאי T effector לאתרי זיהום.

  • סגוליות התגובה: בהתאם לאנטיגן המוצג על הת"ד.

ברור לאור הכתוב לעיל, כי לת"ד אחד התפקידים החשובים ביותר במערכת ההגנה של הגוף ואין זה פלא שיחד עם רכיבים אחרים של המערכת החיסונית המולדת כגון ה-TLRs, הם עומדים במוקד של מחקרים עכשוויים רבים.

תאי M

חיידקי מערכת העיכול מופרדים מהרקמות בשכבה בודדת של תאים. באתרים מסויימים במעי יש מתחת לשכבה זו ריקמה לימפטית (GALT – gut associated lymphatic tissue) כגון ה-Payer patches. בתנאים נורמאליים (ללא דלקת וכו') כ-10% מהתאים המכסים רקמה זו הם תאי M. לתאים אלה מבנה שונה מיתר תאי האפיתל ומומחיותם הם דיגום תוכן המעי, והעברת אנטיגנים לתאי המערכת החיסונית הנמצאים בבסיסם. בכך הם מהווים נדבך חשוב בשרשרת התגובה החיסונית. נראה כי קיימים קשרים בין-תאיים ישירים (tunneling nanotubes) ביניהם באמצעותם מועברים רכיבים תאיים.

על פני תאי M  התגלו מספר קולטנים ייחודיים הקושרים Lipid A, פפטידוגליקאן, פילי מטיפוס 1 (שכיחים על פני מספר גדול של חיידקים) ו-heat shock protein 60 (Brucella). תאיM  דווחו לאחרונה גם בדרכי הנשימה וייתכן שהם נמצאים גם באתרים אחרים בגוף, בהם יש קשר הדוק עם אוכלוסיות מיקרואורגניזמים.

ייצור תאי M  ותפקודם נפגע עם הזקנה.

ל-Secretory IgA (IgAs) תפקיד במניעת חדירת חיידקים לרקמות. נראה כי קומפלקסים של IgAs ואנטיגנים שונים נבלעים בתאי ה-M ומגעים לקשרי הלימפה המזנטריאלים.

בשנים האחרונות נעשים מאמצים לפתח תרכיבים פומיים נגד פתוגנים החודרים דרך מערכת העיכול המבוססים על הגברת הפעילות של תאי ה-M.

למרות שתאי ה-M  נועדו להגן על הפונדקאי, מיקרואורגניזמים שונים יכולים לנצל אותם לצורך פלישה לרקמות (ראה/י מנגנוני אלימות).

טסיות

בשנים האחרונות הסתבר כי לטסיות תפקידים חשובים בתגובה החיסונית ולא רק, כפי שחשבו לפניכן, רק בתהליכי קרישת הדם. היות והטסיות הן בין התאים הראשונים שמגיעים לאתר פגיעה טראומטית בהם מעורבים כלי דם, הן מתאימות במיוחד גם לתת מענה ראשוני ומהיר לחדירה אפשרית שם מיקרואורגניזמים שעלולים לחדור לגוף בנסיבות אלה.

בין פעילויות הטסיות הקשורות להתמודדות עם גורמים זיהומים:

• למרות שהטסיות חסרות גרעין, הן מסוגלות לייצר חלבונים.

• כמוכן הן מכילות מגוון גראנולות, ביניהן כאלה שמכילות חלבונים בעלות פעילות אנטימיקרוביאלית.

• טסיות יכולות לבצע פעילות דמויית-פאגוציטוזה.

• טסיות מגיבות לאותות כמוטקטיים ומסוגלות להשרות יצירת אותות כאלה להמשך התגובה החיסונית.

• לטסיות חיישנים, כולל TLR המזהים PAMPs. הן משפעלות תאים המעורבים בתגובה החיסונית כגון ניאוטרופילים ותאים דנדריטיים. הן מיעלות השמדת חיידקים מחוץ ובתוך תאים.

פאגוציטוזה

תהליך זה מתבצע במספר שלבים:

• הצמדות: שלב זה מושפע בצורה מהותית ממידת ההידרופוביות של דופן תא החיידק. תאים של חיידקים אלימים יותר פיתחו עטיפות הידרופיליות (ראה/י קופסית) יותר והיצמדותם לניאוטרופילים פחותה. עם הפעלת המערכת החיסונית, נצמדים נוגדנים ספציפיים לקופסית, הופכים אותה להידרופובית ומקלות בכך על הפאגוציטוזה

• בליעה: לאחר הצמדות החיידק, הוא נעטף בהדרגה על ידי התא. פעולה זו, תוצאה של פולימריזציה של אקטין בפאגוציט, מסתיימת בסגירת החיידק בפאגוזום. קיימים מספר מנגנוני העברת החיידקים לתוך הפאגוציט:

  • לאחר התחברות נוגדנים: הפאגוצית עוטף את החיידק. גורם להתפרצות מחמצנת חזקה ויצירת ציטוכינים המשרים תגובה דלקתית.

  • לאחר התחברות משלים: החיידק "שוקע" לתוך הפאגוציט. לא גורם להתפרצות מחמצנת ואין יצירת ציטוכינים המשרים תגובה דלקתית.

  • באמצעות קולטני mannose: אין פעילות של אקטין

• השמדה תוך תאית:

  • תהליכים לא מחמצנים:

    • ירידת החומציות בפאגוזום: נוצרים תנאים מתאימים לפעילות של קבוצת פפטידים אנטיבקטריאליים, ה-defensins. חשיבותם של פפטידים אלה בהשמדה התוך תאית של חיידקים לא ברורה.

    • עלית החומציות בפאגוזום: נוצרים תנאים מתאימים לפעילות האנזימים הליזוזומאליים

    • איחוד פאגוזום-ליזוזום והשמדת החיידקים על ידי אנזימים ליזוזומאליים.

  • תהליכים מחמצנים - respiratory burst: סידרת תגובות בתוך הפאגוציט המביאים ליצירת פרודות חמצן וכלור בעלות כושר חמצון גבוה.

בנוסף למנגנונים אלה, זמינות הברזל בתוך התא נמוכה, מסיבות דומות לאלה שתוארו לגבי הסביבה הבין תאית.

 חשוב לזכור כי פאגוציטים יכולים להיות חרב פיפיות:

• במקרים בהם הם לא מצליחים לבלוע את החיידק עלולים הניאוטרופילים לשחרר את תכולת האנזימים והחומרים המחמצנים שלהם לסביבה הבין תאית ולגרום לנזקים לרקמות.

• מונוציטים עלולים לשאת חיידקים אותם אין הם מסוגלים להשמיד לקשרי הלימפה ואף לאברים פנימיים.

  המענה הסופי במרבית מקרי הזיהום בחיידקים השורדים בתוך הפאגוציטים ניתן עם הפעלת המערכת החיסונית הספציפית, אך נושא זה שייך לאימונולוגיה.